Capitolo 6
SISTEMA DOPAMINERGICO E STRESS

6.1 STRESS E DOPAMINA: VARIAZIONI NELLE CONCENTRAZIONI EXTRACELLULARI E DIFFERENZE REGIONALI
6.2 EVENTI PERINATALI, STRESS E SISTEMA DOPAMINERGICO
6.3 IL RUOLO DELLA CORTECCIA FRONTALE
6.4 STUDI DI LESIONE
6.5 STRESS, DOPAMINA E ANTIDEPRESSIVI
6.6 EFFETTO DELLO STRESS SUI RECETTORI DOPAMINERGICI
6.7 DOPAMINA, STRESS E ATTIVITÀ SESSUALE
6.8 STRESS E DOPAMINA IN PERIFERIA
6.9 STRESS E SISTEMA DOPAMINERGICO: CONCLUSIONI

6.1 STRESS E DOPAMINA: VARIAZIONI NELLE CONCENTRAZIONI EXTRACELLULARI E DIFFERENZE REGIONALI

Gli episodi del Disturbo Depressivo Maggiore spesso seguono un grave evento psicosociale stressante, come la morte di una persona cara o il divorzio. Gli studi suggeriscono che gli eventi psicosociali (eventi stressanti) possono giocare un ruolo più significativo nel precipitare il primo o il secondo episodio del Disturbo Depressivo Maggiore, e avere meno importanza per l'esordio degli episodi successivi. Le condizioni mediche generali e la Dipendenza da Sostanze (particolarmente la Dipendenza da Alcool o Cocaina) possono contribuire all'esordio o all'esacerbazione del Disturbo Depressivo Maggiore, tutto ciò sembra confermato anche dai dati sugli animali di laboratorio.
Gli effetti di esperienze stressanti sul comportamento e sulla funzione dopaminergica possono essere molto diversi in relazione all'evitabilità della situazione, al background genetico dell'animale e alla sua storia individuale. L'esposizione ad uno stress acuto non evitabile e non controllabile, riduce la concentrazione extracellulare di dopamina nel nucleus accumbens, mentre stress cronici riducono l'abilità dei singoli stressor di alterare il comportamento di base dell'animale, inducono una ipersensibilità agli psicostimolanti e favoriscono dei cambiamenti adattativi della funzione dopaminergica mesolimbica, che dipendono dal tipo di stress subito. I sintomi depressivi possono quindi non rappresentare necessariamente il risultato dello stress ma essere la conseguenza dell'interazione tra specifiche condizioni ambientali e la vulnerabilità individuale (xcix).
Diversi studi sostengono che stimolazioni ambientali in grado di provocare una risposta di attivazione centrale (sia di tipo avversivo che gratificante) sono accompagnate da un consistente aumento della concentrazione extracellulare di dopamina nella corteccia mediale prefrontale (MFC) e meno marcato nelle aree limbiche e striatali. Trenta minuti di stress ottenuto mediante restrizione dello spazio a disposizione aumentano l'espressione del Fos nei neuroni dopaminergici della VTA che si proiettano alla corteccia prefrontale ma non in quelli che si proiettano verso il nucleus accumbens (c).
Differenze subregionali sono presenti nella risposta del sistema dopaminergico allo stress, il core del nucleus accumbens è meno sensibile agli stress ambientali rispetto alla capsula interna (shell) dello stesso nucleo (ci,cii). Il tono dopaminergico nella MFC ha un ruolo fondamentale nell'influenzare la risposta agli stress da parte dei gangli della base, la riduzione del contenuto di dopamina nella MFC potenzia l'aumento di concentrazione extracellulare di dopamina nello shell del nucleus accumbens dopo stimoli stressanti (ciii). Le variazioni nelle concentrazioni extracellulari di dopamina sia nella corteccia che nel nucleus accumbens durante stress di tipo psicologico (ad es. minaccia del predominio territoriale da parte di un maschio dominante) non sono secondarie ad una attivazione locomotoria, ma si ritiene riflettano un aumento dell'attenzione e il tentativo di fronteggiare l'invasore (civ). All'aumentare della quantità di stress (cv) o alla loro ripetizione nel tempo (cvi) corrisponde un progressivo aumento di attivazione del sistema dopaminergico.

6.2 EVENTI PERINATALI, STRESS E SISTEMA DOPAMINERGICO

Se un ratto viene esposto ad uno stress fisico (riduzione dello spazio vitale) durante gli ultimi giorni della gravidanza ciò produce una serie di alterazioni di tipo comportamentale e biochimico nei piccoli che, se valutati da adulti, rivelano cambiamenti permanenti nel funzionamento dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA) (cvii), aumentata immobilità nel test di Porsolt, e una riduzione del rapporto DOPAC /DA nel nucleus accumbens (cviii) nei ratti e un maggiore livello d'ansia misurabile con il plus-maze test nei topini (cix). Altre evidenze suggeriscono che anche minime e brevi alterazioni avvenute al momento del parto in grado di produrre un periodo di ipossia/anossia nel feto, potrebbero essere sufficienti nella loro capacità di modificare la sensibilità del sistema dopaminergico allo stress nell'animale adulto (cx). Lo stress prenatale provoca nei ratti delle variazioni selettive nel binding dei recettori dopaminergici: un aumento dei D2 , una riduzione dei D3 e una invariabilità dei D1 (117). Quando l'ippocampo ventrale viene chimicamente lesionato nei primi giorni di vita, si assiste ad una risposta differenziata del sistema dopaminergico mesocorticale a ripetute iniezioni intraperitoneali di soluzione fisiologica rispetto alla somministrazione cronica di aloperidolo dimostrando che l'ippocampo ventrale è in grado di influenzare la risposta dei neuroni dopaminergici in modo differente dopo stimoli stressanti e farmacologici (cxi).

6.3 IL RUOLO DELLA CORTECCIA FRONTALE

Come abbiamo visto numerosi studi dimostrano che i neuroni dopaminergici mesocorticali vengono selettivamente attivati dallo stress, ed evidenze convincenti rivelano che la VTA viene attivata prima dei campi di innervazione terminale soprattutto dopo stress di tipo psicologico (cxii). In questa risposta tuttavia si deve tenere conto del fatto che la reazione agli stress da parte dei nuclei della base è contemporaneamente ridotta dalla iperattività corticale che ha il ruolo di inibire la risposta del nucleus accumbens, un'azione mediata - almeno in parte - da una trasmissione di tipo D1 nella MFC (cxiii). Un'iperattività dopaminergica come quella prodotta da stress cronici, in grado di stimolare i recettori dopaminergici della corteccia prefrontale è considerata cognitivamente sfavorevole, perchè capace di ridurre le funzioni della memoria spaziale operativa nei ratti e nelle scimmie (cxiv) . Altri studi ritengono che non si tratti semplicemente di un eccesso di attività dopaminergica ma piuttosto di uno "sbilanciamento" rispetto ad un livello ottimale di sintesi e metabolismo (turnover) della dopamina che consente efficaci prestazioni cognitive della corteccia prefrontale (cxv). Dati più recenti dimostrano che una stimolazione sovramassimale dei recettori di tipo D1 nella MFC, ottenibile anche tramite un'alterazione nella capacità di ricatturare la dopamina (cxvi) potrebbe avere il risultato di mettere le aree corticali anteriori "fuori linea" in modo da consentire sia regioni posteriori della stessa corteccia che ad aree subcorticali di regolare il comportamento sotto stress (cxvii).

6.4 STUDI DI LESIONE

Le prime osservazioni che suggerivano che la risposta dopaminergica agli stress non era semplicemente attribuibile ad una attivazione motoria vennero da studi di lesioni prodotte con la tossina 6-idrossidopamina (6-OHDA) a livello striatale (cxviii) e prefrontale (cxix), da cui risultava chiaro che la rimozione del tono inibitorio dopaminergico sui neuroni gluttamatergici corticolimbici provocava un'eccessiva reattività del sistema dopaminergico nel nucleus accumbens dopo stress, che poteva persistere anche per una settimana (cxx). Quando lesioni ancorché moderate venivano prodotte al livello della VTA e nei primi giorni di vita l'alterata risposta del sistema dopaminergico dopo stimoli stressanti era permanente (cxxi).

6.5 STRESS, DOPAMINA E ANTIDEPRESSIVI

Nei ratti, lo stress cronico (per 8 giorni) riduce l'attività locomotoria spontanea, aumenta il tempo di immobilità nel test di Porsolt e riduce l'attività dopaminergica centrale. Tutti questi effetti possono essere prevenuti dal trattamento cronico (per 8 giorni) con imipramina (cxxii). Stress cronici moderati e non prevedibili (CMS) per 14 giorni riducono nel ratto il consumo di una soluzione zuccherata, il che è considerato un segno assimilabile all'anedonia umana. Il normale comportamento viene ripristinato dalla somministrazione cronica (superiore alle 6 settimane) di antidepressivi classici (cxxiii) o atipici (cxxiv); da agonisti dopaminergici quali il quinpirolo (cxxv) e il pramipexolo (cxxvi) o dall'amisulpride, antagonista degli autorecettori (cxxvii). La somministrazione acuta di antagonisti dei recettori D1 (SCH-23390) o D2 (sulpiride) impedisce il ripristino del comportamento normale dopo trattamento cronico con imipramina (143).

6.6 EFFETTO DELLO STRESS SUI RECETTORI DOPAMINERGICI

Un aumento della densità dei recettori di tipo D2 venne rilevato in ratti esposti a due ore di riduzione dello spazio vitale (cxxviii) o all'ipertermia (cxxix), mentre l'iniezione di un irritante (turpentine) riduce il numero degli stessi recettori (cxxix). Nei topini, sessioni giornaliere di riduzione dello spazio vitale per dieci giorni riducono la densità dei recettori D2, ma non quella dei recettori di tipo D1 nel nucleus accumbens (cxxx). I CMS provocano una riduzione del numero, ma non dell'affinità, dei recettori D2 nel sistema limbico, non nello striato, e tale variazione viene abolita dal trattamento con imipramina (cxxxi).

6.7 DOPAMINA, STRESS E ATTIVITÀ SESSUALE

Il comportamento sessuale e l'attività dopaminergica mesolimbica e dell'area A9 nel ratto maschio, vengono ridotti da stress cronici di tipo psicologico (cxxxii). Lo stress prenatale impedisce il normale sviluppo di un comportamento sessuale nel ratto adulto e la capacità del sistema dopaminergico mesolimbico di attivarsi in seguito all'esposizione ad una femmina in estro (cxxxiii). La somministrazione acuta di apomorfina o quella combinata di L-DOPA e carbidopa, un inibitore della DOPA decarbossilasi, aumenta sia il numero che la frequenza degli atti copulatori (monte e intromissioni) in modo dose dipendente (cxxxiv), confermando l'importanza della trasmissione dopaminergica nel comportamento sessuale inibito da esperienze stressanti.

6.8 STRESS E DOPAMINA IN PERIFERIA

Numerose evidenze dimostrano che la trasmissione dopaminergica centrale è fondamentale per proteggere l'integrità del sistema gastroenterico dopo stress di varia natura. I recettori di tipo D1 ed in particolare quelli del sistema mesolimbico sono ritenuti importanti nel mediare le conseguenze gastriche dopo esposizione allo stress (cxxxv). La dopamina periferica può essere considerata un gastroprotettivo endogeno (cxxxvi). In accordo con l'ipotesi di un ruolo della dopamina nella genesi delle ulcere da stress è stato scoperto che il sulpiride, un antagonista dei recettori D2, ad alte dosi protegge la mucosa gastrica dall'insorgenza di lesioni ulcerative, prodotte in diversi modelli di stress (cxxxvii). Un D2 agonista come la bromocriptina attenua le ulcere gastriche e tale effetto può essere prevenuto dal pretrattamento con a-metil-paratirosina che svuota i neuroni dal loro contenuto di dopamina e dal SCH23390, antagonista selettivo dei recettori D1 confermando il ruolo citoprotettivo della dopamina nella regolazione dell'integrità della stessa mucosa dopo stress (cxxxviii,cxxxix) Nell'uomo numerosi studi hanno confermato contenuti misurabili di dopamina sia nella mucosa gastrica che in quella duodenale, le concentrazioni locali (cxl) o plasmatiche (cxli) di dopamina sono influenzate dallo stato emotivo dei pazienti ed aumentano durante la produzione di ulcere acute da stress.

6.9 STRESS E SISTEMA DOPAMINERGICO: CONCLUSIONI

Una grande quantità di evidenze sperimentali e cliniche riassunte nel presente capitolo ha contribuito a sviluppare l'ipotesi di un ruolo cruciale del sistema dopaminergico come essenziale nel selezionare stimoli ambientali congrui alla sopravvivenza dell'individuo e della specie, nell'elaborare le informazioni provenienti dall'ambiente esterno ed adattare i successivi comportamenti motivati. Il sistema dopaminergico svolge un suo ruolo anche per il mantenimento di un tono emotivo e affettivo in relazione alle fasi di ricerca o di evitamento degli stimoli significativi, essenziali nell'abilità (o incapacità) di fronteggiare l'ambiente esterno. Abbiamo in questo senso cercato di illustrare la complessità delle interazioni tra il sistema dopaminergico mesolimbico e l'attivazione della risposta agli stress. Altri circuiti neuronali devono essere considerati per cercare di comprendere l'attivazione dell'asse HPA in risposta alle variazioni più o meno improvvise dell'ambiente esterno e, tra questi, due modulatori neuronali di particolare importanza: l'ippocampo ventrale che ha il ruolo di attribuire un significato alle stimolazioni ambientali e l'ipotalamo che ha il compito di regolare l'attività dei sistemi corticali coinvolti nella risposta emotiva allo stress. Entrambi i sistemi partecipano nella regolazione dell'attività dei sistemi corticali coinvolti nella sensazione finale provocata dai diversi tipi di stress. L'elaborazione cognitiva dello stress da parte della corteccia prefrontale viene influenzata, in tal senso, da un ottimale funzionamento delle proiezioni dopaminergiche aumentando (curiosità e gratificazione) o riducendo (paura e avversione) l'esplorazione ambientale.
In questo contesto siamo d'accordo sul fatto che la risposta agli stress non dovrebbe essere intesa semplicemente come un sistema d'emergenza (fuggi o combatti) ma, piuttosto come un sistema di controllo continuo di segnali interni e/o esterni (cxlii). Un sistema quindi necessario non solo per mantenere sotto controllo le funzioni vitali ma anche per stabilire delle priorità nel mantenimento di funzioni vitali come bere, mangiare, riprodursi e difendere il territorio che sono i principali correlati comportamentali della normale fisiologia del sistema dopaminergico.