Capitolo 3
DOPAMINA: FARMACOLOGIA, ANATOMIA FUNZIONALE E PATOLOGICA

3.1 I CIRCUITI NERVOSI DELLA DOPAMINA
3.2 LE VIE DOPAMINERGICHE
 3.2.1 VIA DOPAMINERGICA MESOLIMBICA
 3.2.2 VIA DOPAMINERGICA NIGROSTRIATALE
 3.2.3 VIA DOPAMINERGICA MESOCORTICALE
 3.2.4 VIA DOPAMINERGICA TUBERO-INFUNDIBOLARE
3.3 NEURONI DOPAMINERGICI, DISTINZIONI MORFOLOGICHE
3.4 SINTESI DI DOPAMINA
3.5 RILASCIO DI DOPAMINA
3.6 TRASPORTO ATTIVO E RICATTURA DELLA DOPAMINA
3.7 I RECETTORI DELLA DOPAMINA
3.8 CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DOPAMINERGICI
3.9 LOCALIZZAZIONE ANATOMICA DEL RNA MESSAGGERO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI
 3.9.1 LIVELLO DIENCEFALICO
 3.9.2 LIVELLO MESENCEFALICO
3.10 COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI D1 E D2
3.11 INATTIVAZIONE DELLA DOPAMINA

3.1 I CIRCUITI NERVOSI DELLA DOPAMINA

video introduttivolocalizzazione neuroni dopaminergici

Il fatto che la distribuzione dei neuroni e delle fibre dopaminergiche nel S.N.C. fosse profondamente diversa da quella delle altre catecolamine (adrenalina e noradrenalina) suggerì che questa sostanza potesse non essere solo un precursore delle altre due. In realtà più della metà del contenuto in catecolamine del S.N.C. è costituito da dopamina. Grandi quantità si trovano nel gangli della base, soprattutto nel caudato-putamen, nell'accumbens, nel tubercolo olfattorio, nel nucleo centrale dell'amigdala, nell'eminenza mediana e in alcune zone della corteccia frontale.
Nessun altro sistema neuronale ha ricevuto tanta attenzione negli ultimi 20 anni quanto quello dopaminergico (xxiv). La trasmissione dopaminergica i cui neuroni originano nel mesencefalo è infatti quella maggiormente coinvolta nelle ipotesi dei deficit sensomotori, nei disturbi affettivi e psicotici e nella fisiopatologia delle sostanze d'abuso. I neuroni dopaminergici del mesencefalo sono suddivisi in tre gruppi, denominati A8, A9 e A10, che si estendono dalla pars lateralis (A8), in direzione rostromediale verso la pars compacta (A9) della substantia nigra sino alla VTA (A10) nella parte anteriore della formazione reticolare.  torna a inizio capitolo

3.2 LE VIE DOPAMINERGICHE

video introduttivo

Storicamente le efferenze di questi gruppi cellulari sono state utilizzate per definire la nomenclatura del sistema dopaminergico: il sistema nigro-striatale, che origina nelle cellule A9 e proietta verso lo striato, ed il sistema "mesolimbico" - definito successivamente mesolimbicocorticale - i cui neuroni originano nell'area A10 e proiettano verso strutture associate con il sistema limbico, la cui parte principale è costituita dal nucleus accumbens, mentre altre proiezioni sono rappresentate nel tubercolo olfattorio, nel setto laterale, nel nucleo della stria terminale, nell'ippocampo, nell'abenula, nell'amigdala e nella corteccia entorinale.  torna a inizio capitolo

3.2.1 VIA DOPAMINERGICA MESOLIMBICA

La via mesolimbica, proietta dal mesencefalo alle aree limbiche del cervello, e si pensa controlli il comportamento e in modo particolare produca deliri ed allucinazioni quando iperattiva. Quando queste vie vengono inattivate dal blocco ei recettori dopaminergici postsinaptici, si è pensa che si riducano deliri ed allucinazioni. Quando queste vie vengono attivate da farmaci stimolanti, schizofrenia, mania, depressione, o disturbi cognitivi, il risultato è lo stesso, cioè deliri ed allucinazioni.  torna a inizio capitolo

3.2.2 VIA DOPAMINERGICA NIGROSTRIATALE

Un'altra importante via dopaminergica nel cervello è quella nigrostriatale, che controlla i movimenti. Quando i recettori dopaminergici vengono bloccati nelle proiezioni postsinaptiche di questo sistema, si producono disturbi del movimento molto simili a quelli del morbo di Parkinson, che spiega il perchè questi movimenti vendono talvolta chiamati parkinsonismo farmaco-indotto. Poichè la via nigrostriatale proietta ai gangli della base, una parte del sistema neuronale extrapiramidale del SNC, gli effetti collaterali associati al blocco dei recettori dopaminergici di quell'area sono talvolta chiamati reazioni extrapiramidali (EPR).
Da un punto di vista descrittivo, si tratta di una rigidità priva di movimenti chiamata "neurolepsi". Il termine "neurolettico" venne coniato dai primi clinici che osservarono la sindrome comportamentale causata quando vennero somministrati ai pazienti dei farmaci antipsicotici, cioè rallentamento psicomotorio oltre che quiete emotiva ed indifferenza affettiva. Ciò ha portato a definire i farmaci antipsicotici che bloccano i recettori dopaminergici come "neurolettici". Nell'uomo e negli animali, i farmaci antipsicotici neurolettici che bloccano i recettori dopaminergici della via nigrostriatale causano disturbi del movimento quali acatisia (un tipo di irrequietezza), distonia (movimenti di contrazione specialmente della faccia e del collo), tremore, rigidità, e acinesia/bradicinesia (cioè, mancanza o rallentamento del movimento). Ovviamente, questi effetti dei neurolettici sono indesiderati, e sono parte del prezzo che si deve pagare per ottenere gli effetti terapeutici che derivano dal contemporaneo blocco dei recettori dopaminergici postsianptici della via mesolimbica.  torna a inizio capitolo

 3.2.3 VIA DOPAMINERGICA MESOCORTICALE

Una via legata alla via dopaminergica mesolimbica è quella mesocorticale. Il suo ruolo nel mediare i sintomi psicotici positivi e negativi e la sua reazione ai farmaci neurolettici è ancora materia di discussione. Alcuni ricercatori credono che questa via sia coinvolta insieme a quella mesolimbica nella mediazione dei sintomi psicotici positivi, e forse anche in quelli negativi. Questa teoria ipotizza che il blocco di questa via da parte dei neurolettici è desiderabile perché aiuta a ridurre i sintomi negativi. Un punto di vista opposto è quello che i neurolettici convenzionali non siano effettivamente utili per i sintomi negativi della schizofrenia, e infatti potrebbero produrre un appiatimento emotivo e vari disturbi collaterali di tipo cognitivo dovuti al blocco dei recettori dopaminergici di questa via che mimano gli stessi sintomi negativi. Talvolta questi disturbi cognitivi collaterali all'uso dei neurolettici vengono chiamati "sindrome deficitaria neurolettico-indotta", e e venne riconosciuta dai primi clinici quando coniarono il termine di neurolettico come già menzionato. Questa sindrome deficitaria può essere notata soprattutto in pazienti che prendono neurolettici e che non hanno alcuna psicosi (come la sindrome di Tourette). Questa sindrome deficitaria indotta da neurolettici può evidenziarsi in un paziente schizofrenico che ha già dei sintomi psicotici negativi come un'esacerbazione di questi sintomi psicotici. Se i sintomi negativi fossero il risultato di un'iperattività della via dopaminergica mesolimbica, essi dovrebbero essere migliorati dai neurolettici; se essi fossero il risultato di una ipoattività del sistema dopaminergico mesolimbico, i sintomi negativi dovrebbero essere peggiorati dai neurolettici.
Attualmente non c'è soluzione a questo dibattito, poiché non c'è un accordo su quanto positivamente i neurolettici convenzionali trattino i sintomi negativi, se il ruolo che i neurolettici hanno nel produrre gli effetti collaterali come i sintomi negativi della psicosi equivalga alla riduzione concomitante dei sintomi positivi, e infine se la via dopaminergica mesocorticale medi i sintomi negativi o positivi, o gli effetti cognitivi del trattamento neurolettico. Il problema farmacologico irrisolto è cosa fare se si desidera simultaneamente ridurre la dopamina per trattare i sintomi positivi teoricamente mediati dalla via dopaminergica mesolimbica e contemporaneamente aumentare la dopamina per trattare i sintomi negativi ed evitare i disturbi cognitivi farmaco-indotti mediati dalla via dopaminergica mesocorticale. Questo può essere affrontato con l'uso di agonisti parziali dopaminergici come verrà discusso in seguito.  torna a inizio capitolo

3.2.4 VIA DOPAMINERGICA TUBERO-INFUNDIBOLARE

L'ultima via dopaminergica importante è quella che controlla la secrezione di prolattina, chiamata via dopaminergica tubero-infundibolare. Quando i recettori dopaminergici di questa via vengono bloccati, i livelli di prolattina aumentano, talvolta così tanto che nelle donne può comparire lattazione inappropriata, una condizione conosciuta come galattorrea.  torna a inizio capitolo

3.3 NEURONI DOPAMINERGICI, DISTINZIONI MORFOLOGICHE

In dettaglio i neuroni contenenti dopamina possono essere suddivisi in tre tipi morfologicalmente distinti tra loro:

Neuroni con assoni ultracorti;
Neuroni con assoni di lunghezza intermedia;
Neuroni dalle lunghe proiezioni

1) Neuroni con assoni ultracorti come quelli delle cellule amacrine che collegano gli strati plessiformi interno ed esterno della retina e quelli periglomerulari del bulbo olfattorio che collegano i dendriti delle cellule mitrali che si trovano in glomeruli adiacenti tra loro
2) Neuroni con assoni di lunghezza intermedia come quelli dell'ipotalamo mediobasale (xxv) che proiettano dai nuclei arcuato e periventricolare dell'ipotalamo verso l'eminenza mediana ed il lobo intermedio dell'ipofisi e liberano dopamina direttamente nei vasi del sistema portale ipofisario. La dopamina raggiunge così recettori di tipo D2 presenti nelle cellule mammotrope dell'ipofisi anteriore, inibendo la secrezione di prolattina. (25). Il blocco della trasmissione dopaminergica a questo livello è responsabile dell'iperprolattinemia e dei disturbi ad essa associati in corso di terapia con farmaci che antagonizzano i recettori di tipo D2. Altri neuroni con assoni di lunghezza intermedia sono quelli incertoipotalamici che connettono l'ipotalamo dorsale e posteriore con il nucleo laterale del setto e con il nucleo ipotalamico dorsale anteriore e, infine, quelli della midollare periventricolare che includono quei neuroni dopaminergici lungo il perimetro del nucleo motorio dorsale del vago, il nucleo del tratto solitario e le cellule distribuite nella sostanza grigia periacqueduttale
3) Neuroni dalle lunghe proiezioni i cui corpi cellulari sono localizzati nella pars compacta della substantia nigra del mesencefalo e proiettano le loro terminazioni a livello del neostriato (principalmente il caudato e il putamen). Il sistema dopaminergico nigro-striatale fa parte del sistema extrapiramidale, la cui funzione principale è quella di controllare il tono muscolare e la coordinazione motoria. La degenerazione dei corpi cellulari di questi neuroni rappresenta la base etiopatogenetica del Morbo di Parkinson, che si manifesta con rigidità, tremori e acinesia. Il blocco farmacologico dei recettori dopaminergici striatali è responsabile della sindrome simil-parkinsoniana, che si manifesta in corso di trattamento con antipsicotici classici.
Altri neuroni dalle lunghe proiezioni sono quelli che partono dall'area ventrale tegmentale (VTA) del mesencefalo, in minor misura, dalla parte mediale della substantia nigra. Le loro fibre vanno a innervare la corteccia limbica (media prefrontale; cingolata; entorinale) (via mesocorticale) e altre strutture limbiche (nucleo laterale del setto; tubercolo olfattorio; setto del nucleus accumbens; complesso amigdaloideo; corteccia piriforme) (via mesolimbica).
Le cellule dopaminergiche della regione ventro-tegmentale ricevono segnali disparati e numerosi neurotrasmettitori e peptidi sono stati rilevati in quest'area (xxvi). La distruzione selettiva di queste cellule tramite impulsi a radio-frequenza produce una complessa sindrome comportamentale (xxvii) caratterizzata da: iperattività locomotoria con ridotta esplorazione; profondi deficit nella capacità di regolare il comportamento (xxviii); soppressione di comportamenti innati considerati fondamentali per la sopravvivenza del singolo e della specie (xxix); incapacità di apprendere mediante stimoli condizionati di tipo avversivo; ridotta autostimolazione intracranica e autosomministrazione di sostanze d'abuso. Tali deficit sono correlati con una riduzione dei livelli di dopamina nella corteccia frontale antero-mediale e, in misura minore, nel nucleus accumbens ma non nel caudato-putamen o con i livelli di serotonina o noradrenalina che, viceversa, restano nella norma in ciascuna di queste regioni. Questo sistema è ritenuto quello maggiormente implicato nel controllo delle funzioni cerebrali superiori e delle emozioni.  torna a inizio capitolo

3.4 SINTESI DI DOPAMINA

La dopamina è una catecolamina, cioè una sostanza costituita da un nucleo catecolico (un anello benzenico con due gruppi ossidrilici), al quale è legato un gruppo etilaminico. La dopamina viene sintetizzata a partire dalla tirosina, un aminoacido normalmente presente nella dieta, che deve attraversare la barriera ematoencefalica quindi venire attivamente concentrato nel neurone dopaminergico. Il primo passaggio, che è anche la tappa limitante nella sintesi della dopamina, è rappresentato dall'aggiunta di un secondo ossidrile all'anello benzenico della tirosina.
In questo modo la tirosina viene trasformata in L-DOPA (L-diidrossifenilalanina) ad opera della tirosina idrossilasi (TH). Lo stadio successivo nella sintesi del neurotrasmettitore è la trasformazione della DOPA in dopamina ad opera della DOPA-decarbossilasi, che rimuove il gruppo carbossilico (-COOH) dalla catena laterale della DOPA. Questo enzima non è specifico per la DOPA, potendo decarbossilare altri aminoacidi dotati di un anello benzenico (ed è perciò genericamente definito decarbossilasi degli aminoacidi aromatici) ed è così rapido che non viene mai saturato dal substrato. Ciò ha un importante implicazione farmacologica; proprio perchè la DOPA-decarbossilasi è un enzima ad altissima affinità ed è normalmente non saturato, i livelli endogeni di L-DOPA sono praticamente nulli, è quindi possibile potenziare in modo considerevole la sintesi di dopamina mediante la somministrazione esogena di DOPA. Si tratta tuttavia di un aumento aspecifico di dopamina in tutte le aree che contengono attività enzimatica della DOPA-decarbossilasi e non invece in quelle regioni dove si vorrebbe ottenere un potenziamento selettivo della trasmissione dopaminergica. Viceversa, i livelli di tirosina sono relativamente alti nel S.N.C. e, di solito, a concentrazioni più elevate della Km della TH ed è pertanto illogico aspettarsi un aumento della sintesi di dopamina aumentando i livelli di tirosina nella dieta.
Visto il suo ruolo fondamentale nella sintesi della dopamina la TH è sotto il controllo di diversi fattori: a) la dopamina e le altre catecolamine ne inibiscono l'attività (inibizione da prodotto finale) competendo con il cofattore tetraidrobiopterina (BH-4); b) la TH viene trasformata nella forma attiva, che ha una maggiore affinità per il BH-4, mediante una reazione di fosforilazione, che è proporzionale al firing del neurone presinaptico; c) i recettori dopaminergici presinaptici, che rappresentato importanti siti d'azione per la manipolazione farmacologica della trasmissione dopaminergica, in grado di modulare la sintesi e rilascio di dopamina nello spazio sinaptico.  torna a inizio capitolo

3.5 RILASCIO DI DOPAMINA

La dopamina così sintetizzata nel citoplasma viene catturata e concentrata all'interno delle vescicole sinaptiche attraverso un processo di trasporto attivo. L'immagazzinamento all'interno delle vescicole ha lo scopo di proteggere la molecola dalla distruzione enzimatica ad opera della monoaminossidasi (MAO), ed è essenziale per il processo di liberazione del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico da parte dell'impulso nervoso. All'arrivo di questo, le vescicole che sono accumulate nella terminazione nervosa per effetto dell'onda di depolarizzazione, fondono la loro membrana con quella del neurone e si aprono, svuotando il loro contenuto nello spazio sinaptico, in un processo dinamico che richiede la contemporanea mobilizzazione di ioni calcio. La quota (quantum) di dopamina rilasciata nello spazio sinaptico è funzione della frequenza e del tipo di firing neuronale, il cosiddetto burst-firing condurrebbe ad un maggiore rilascio di dopamina, sotto il controllo degli autorecettori dopaminergici. In generale, gli agonisti dopaminergici inibiscono, mentre gli antagonisti aumentano, il rilascio di dopamina dalla terminazione nervosa.  torna a inizio capitolo

3.6 TRASPORTO ATTIVO E RICATTURA DELLA DOPAMINA

La membrana delle terminazioni dopaminergiche possiede delle proteine altamente specializzate nel trasportare la dopamina in entrambe le direzioni ed in relazione al gradiente di concentrazione presente sulle due facce della membrana. Tali meccanismi di trasporto specifico sono in grado di influenzare la trasmissione dopaminergica, ricatturando rapidamente la dopamina dallo spazio sinaptico verso il terminale nervoso. Il c-DNA per il trasportatore della dopamina (DAT) è stato clonato e caratterizzato (xxx), si tratta di una proteina di 619 aminoacidi che appartiene alla famiglia delle pompe plasmatiche Na+ / Cl - che utilizzando l'energia del gradiente del Na+ generata dalla ATPasi scambiatrice Na+ / K+ ricattura la dopamina immediatamente dopo il suo rilascio nello spazio sinaptico. Una volta liberata nello spazio sinaptico, la dopamina diffonde lungo la sinapsi e interagisce con i recettori specifici situati nella membrana postsinaptica. L'interazione del neurotrasmettitore con il recettore dà luogo a tutta una serie di eventi nel neurone che, come vedremo in seguito, sono diversi a seconda del tipo di recettore dopaminergico interessato e che conducono a differenti risposte biologiche.  torna a inizio capitolo

3.7 I RECETTORI DELLA DOPAMINA

A livello molecolare l'effetto della dopamina dipende dall'espressione di specifici recettori e dalla loro modulazione anche da parte di altri neurotrasmettitori. Due tipi di recettori dopaminergici, denominati D1 e D2 sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche, con una diversa affinità di legame sia per la stessa dopamina che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o di sintesi. Per ragioni di nomenclatura è stato recentemente proposto che le famiglie dei recettori dopaminergici siano identificate rispettivamente con la sigla D1 e D2 mentre i singoli recettori siano definiti come D1, D2, D3, D4, D5 (xxxi). I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 sono assimilabili da una farmacologia di tipo D2. I recettori tipo D1 includono ovviamente i D1 ed i D5 ed attivano la adenilato ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli tipo D2 includono oltre ai D2, di cui esistono due isoforme, distinte sulla base di uno splicing alternativo che modifica la lunghezza della terza porzione intracitoplasmatica, sono accoppiati a sistemi di trasduzione diversi tra cui l'inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l'attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del fosfoinositolo.La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita in modo certo.  torna a inizio capitolo

3.8 CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DOPAMINERGICI

In base della loro localizzazione i recettori dopaminergici possono essere distinti in recettori postsinaptici e recettori presinaptici. I primi sono sui dendriti, sul corpo cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni non dopaminergici (neuroni GABAergici, colinergici, glutaminergici, ecc.). I recettori pre-sinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni dopaminergici.
I recettori localizzati sul neurone dopaminergico vengono genericamente chiamati autorecettori: di questi quelli localizzati sulle terminazioni nervose vengono più precisamente definiti autorecettori presinaptici (xxxii). Sia gli autorecettori che i recettori postsinaptici sono attivati dalla dopamina liberata dal neurone dopaminergico.
Il ruolo fisiologico degli autorecettori sembra essere quello di impedire un'eccessiva attività del neurone dopaminergico. Secondo questa ipotesi, quando la dopamina viene liberata in eccesso dal neurone dopaminergico, interagisce essa stessa con gli autorecettori ed inibisce la sintesi e la liberazione del neurotrasmettitore e l'attività elettrica del neurone dopaminergico. Questo ultimo effetto è prodotto dalla dopamina liberata dai dendriti. Recenti ricerche, infatti, hanno dimostrato che il neurone dopaminergico libera dopamina non solo dalle terminazioni nervose, ma anche dalle varicosità dei dendriti (xxxiii).Esistono dei farmaci dopamina-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto ai recettori postsinaptici. Questi farmaci inibiscono l'attività dei neuroni dopaminaergici e possono esplicare un effetto antipsicotico.  torna a inizio capitolo

3.9 LOCALIZZAZIONE ANATOMICA DEL RNA MESSAGGERO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI

L'RNA messaggero per i recettori D1 e D2 è maggiormente rappresentato rispetto a quello degli altri membri della stessa famiglia. Il messaggero dei D5 è presente solo a livello di alcuni nuclei talamici e ipotalamici e nelle cellule dell'ippocampo, mentre quello dei D1 è diffuso in tutto il S.N.C.. Allo stesso modo il messaggero dei D2 è molto più rappresentato di quello dei D3. Tale espressione differenziale suggerisce un ruolo più generale dei "classici" recettori D1 e D2 rispetto ad un probabile ruolo più specifico dei D3, D4 o D5.  torna a inizio capitolo

3.9.1 LIVELLO DIENCEFALICO

A livello diencefalico l'espressione dei messaggeri per i recettori dopaminergici è inferiore se comparata con quella di altre regioni del S.N.C.. Il mRNA per recettore D1 è ben espresso nel talamo in tutti i nuclei, mentre quello per i D2 appare più selettivamente rilevabile nelle cellule della zona incerta, e quello per i D3 è prominente nei nuclei paraventricolari, e meno chiaro in quelli centromediali, ventromediali e ventrolaterali. Nell'ipotalamo le cellule che esprimono il mRNA per i D1 presentano una distribuzione molto più limitata, con una localizzazione soprattutto nei nuclei sopraottici e soprachiasmatici, mentre le cellule positive per il mRNA D2 sono distribuite a "macchia di leopardo".  torna a inizio capitolo

3.9.2 LIVELLO MESENCEFALICO

Dei recettori dopaminergici sinora clonati quelli D2 sono più abbondantemente espressi nel mesencefalo dove hanno una funzione nella regolazione di numerose attività autonomiche e del rilascio di dopamina. In questa regione le cellule che esprimono il mRNA per i D2 sono quelle della substantia nigra pars compacta e della VTA. Il messaggero per i recettori D2 è altamente espresso anche nella parte caudale della sostanza reticolare e nel nucleo magnocellulare della via rubro-spinale e nel grigio periacquedottale.
Un alto livello di binding (proteine) per i recettori D1 viene rilevato nella substantia nigra pars reticulata, ma nessuna cellula presenta livelli misurabili di mRNA per questi recettori né nella substantia nigra pars reticulata né nella VTA. Questi recettori sono localizzati su terminazioni nervose di neuroni GABAergici, il cui corpo cellulare è nello striato (neuroni striato-nigrali). Così come si è già detto per gli autorecettori, anche questi recettori D1, sono stimolati dalla dopamina liberata dalle varicosità dei dendriti dei neuroni dopaminergici. La presenza del messaggero per i recettori D3 nella substantia nigra è contraddittoria. Il messaggero per i recettori D2 è altamente espresso in numerosi nuclei del raphe dove potrebbe avere un ruolo nel regolare il rilascio di serotonina.  torna a inizio capitolo

3.10 COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI D1 E D2

I farmaci capaci di attivare i recettori D1 sono oltre alla dopamina, la apomorfina, il pergolide, ed i composti dihydrexina (agonista totale), SKF 38393 (agonista parziale), SKF 82526 (fenoldopam) e SKF81297. Questi ultimi sono selettivi per i recettori D1, mentre le altre molecole interagiscono anche con i recettori D2. Il raclopride blocca selettivamente i recettori D2. Numerosi neurolettici bloccano i recettori D2, ma essi interagiscono anche con i recettori D1. In ordine di potenza il ziprasidone, l'olanzapina, il sertindolo, l'aloperidolo e il flupentixolo, la tioridazina e la clozapina sono tra gli antipsicotici con maggior affinità per i recettori D1 (xxxiv,xxxv) Recentemente sono stati individuati dei bloccanti potenti e selettivi dei recettori D1. Si tratta di derivati delle benzazepine denominati SCH 23390, SKF 83566 e SCH39166, quest'ultimo utilizzato anche clinicamente. I recettori D1, sono tutti postsinaptici e sono localizzati nelle aree innervate dai sistemi dopaminergici (caudato, corteccia frontale, ecc).
I recettori di tipo D2, non sono accoppiati con una ciclasi o lo sono in modo inibitorio, nel senso che la loro attivazione si traduce in un'inibizione dell'enzima e della formazione dell'AMPc. Questo tipo di recettori può essere localizzato sia a livello postsinaptico sia nello stesso neurone dopaminergico (auto-recettore). I recettori D2, sono stimolati in modo non selettivo dalla dopamina, dalla apomorfina, dal pergolide e in modo selettivo da alcuni derivati ergolinici come la bromocriptina, il lisuride e il quinpirolo (LY 171555). La maggior parte dei neurolettici blocca i recettori D2, in modo preferenziale rispetto ai recettori D1. Alcune benzamidi, tra cui l'amisulpride, bloccano selettivamente i recettori D2 e D3.  torna a inizio capitolo

3.11 INATTIVAZIONE DELLA DOPAMINA

L'azione della dopamina liberata nello spazio sinaptico viene rapidamente bloccata attraverso diversi meccanismi, il più importante dei quali è la ricattura della dopamina da parte della terminazione nervosa da cui è stata liberata, cui segue la trasformazione enzimatica in DOPAC ad opera della MAO intraneuronale, un'enzima localizzato nella membrana esterna dei mitocondri presenti nella terminazione nervosa dopaminergica. La dopamina deaminata dalla MAO diviene 3,4-diidrossi-fenil-acetaldeide (DHPA), ed è quindi trasformata per opera di un'aldeide deidrogenasi in acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC). La dopamina rilasciata nello spazio sinaptico può anche essere inattivata e trasformata in acido omovanillico (HVA) al di fuori del neurone mediante una doppia conversione enzimatica tramite la catecol-O-metiltrasferasi (COMT) prima e la MAO poi. La COMT, prevalentemente localizzata nel citoplasma del neurone postsinaptico e, in misura minore, nella membrana, ha il compito di metilare il DOPAC e trasformarlo in acido omovanillico (HVA).
Il catabolismo della dopamina può anche aver luogo a livello della sinapsi. In questo caso la dopamina viene metilata in posizione 3 dell'anello benzenico dalla COMT e trasformata in 3 metossitiramina, (3MTA). Quest'ultima viene poi deaminata dalla monoaminossidasi e forma la 3-metossi-4-idrossi-fenilacetaldeide (3MHPA), la quale viene trasformata dall'aldeide deidrogenasi in HVA. Nel ratto il DOPAC rappresenta il principale metabolita della dopamina e quantità misurabili di HVA e DOPAC sono presenti sia nella forma libera che sulfo-coniugata, mentre nei primati il principale metabolita della dopamina è il HVA, di cui solo una piccola parte si trova nella forma coniugata. Parte della dopamina ricatturata non viene distrutta, ma è trasportata all'interno delle vescicole, pronta per essere di nuovo rilasciata.  torna a inizio capitolo