CENNI DI NEUROFISIOLOGIA CENTRALE
video introduttivi 
Per svolgere propriamente la sua funzione di
trasmissione degli impulsi nervosi ,
ogni neurone è costituito da una lunga
diramazione chiamata assone e da altre più brevi e ramificate chiamate dendriti
(dal greco dendron= albero), che si dipartono da un corpo cellulare di forma
irregolare costituto dal citoplasma e da un nucleo. L'assone è il mezzo attraverso
cui un neurone invia i suoi segnali ad altre cellule situate anche a lunga distanza
dal corpo cellulare; nel caso delle cellule piramidali della corteccia cerebrale
gli assoni si estendono dalla corteccia fino alle parti caudali del midollo
spinale, ad una distanza che nell'uomo è di circa 120 cm., mentre i dendriti
sono molto più brevi e numerosi perché destinati a ricevere i segnali in arrivo
da altri neuroni. 
A livello cellulare l'attività elettrica di un neurone è il risultato finale
del movimento di cariche (ioni) attraverso la sua membrana. Gli ioni che portano
la maggioranza delle cariche elettriche sono il sodio (Na+) il potassio (K+),
il cloro (Cl-) e il Calcio (Ca2+). La diversa concentrazione degli ioni negativi
e positivi all'interno e all'esterno della membrana è responsabile del potenziale
a riposo, ed è il risultato di una permeabilità selettiva per alcuni ioni,
dovuta alla differente distribuzione di proteine e aminoacidi carichi negativamente,
e all'azione dello "scambiatore" Na+ / K+ (ii).
Tutti i neuroni possiedono quindi una carica elettrica di membrana, che è determinata
dalla differenza di potenziale (DP) tra gli ioni positivi e quelli negativi
concentrati in modo ineguale nello spazio extracellulare ed intracellulare e
che è responsabile del potenziale a riposo.
La DP è compresa, per la maggior parte dei neuroni, tra i -40 e i -75 mV. Anche
nel suo stato di quiete il neurone è quindi polarizzato elettricamente. Quando
esso viene stimolato si genera un potenziale
d'azione, si produce cioè una depolarizzazione che corrisponde ad una riduzione
della carica negativa all'interno della cellula nervosa. Viceversa l'iperpolarizzazione
corrisponde ad un aumento della carica negativa all'interno del neurone e si
traduce in una inibizione della sua attività.Dato che le membrane cellulari
sono costituite in prevalenza da lipidi (elementi resistivi, in termini elettrici)
gli ioni non possono diffondere liberamente, ma hanno bisogno di attraversare
dei complessi sopramolecolari di proteine passanti le membrane che costituiscono
dei canali specifici (pori) per ciascun ione. La differente permeabilità delle
cellule per i diversi ioni è quindi determinata dal numero di canali per ogni
singolo ione presenti sulla superficie delle membrane.
La membrana neuronale possiede un gran numero di canali al K+ e pochi canali
al Na+; essa è quindi altamente permeabile al K+, quasi impermeabile al Na+
e totalmente impermeabile per gli anioni organici (aminoacidi). Il K+ e gli
anioni organici sono presenti in alte concentrazioni all'interno del neurone,
mentre le concentrazioni maggiori di Na+ si trovano nello spazio extracellulare.
L'assone si ramifica
nella sua parte terminale in numerose branche (terminazioni nervose) che giungono
sino al corpo cellulare o ai dendriti di altri neuroni. Il sito di giunzione
tra due elementi nervosi o tra un elemento nervoso ed il suo effettore (contrattile
o secretorio) viene definito sinapsi (synapsis = unione). Le sinapsi
del S.N.C. dei mammiferi presentano una notevole diversità morfologica (per
forme e/o dimensioni).
La classificazione morfologica delle sinapsi le divide in: asso-somatiche, asso-dendritiche
e sinapsi asso-assoniche (iii). Come è chiaro dalla
loro definizione le sinapsi asso-somatiche sono quelle in cui la terminazione
assonica entra in contatto con il corpo (soma) cellulare, mentre in quelle asso-dendritiche
o asso-assoniche il contatto avviene tra l'assone e un dendrite o un altro assone,
rispettivamente. Fra le due cellule contigue non esiste contatto e le membrane
contrapposte restano separate da uno spazio di circa 200 Å definito spazio sinaptico
o sinapsi.
La sinapsi è il sito di comunicazione tra un neurone ed il suo effettore, dove
l'impulso elettrico, originato nel corpo cellulare o nei dendriti e diffusosi
lungo l'assone, produce l'esocitosi
di una sostanza chimica chiamata neurotrasmettitore o neuromessaggero (iv).
La terminazione nervosa appare rigonfia (bottone sinaptico) e ricca di vescicole
che contengono il neurotrasmettitore che deve essere liberato nello spazio sinaptico.
Il bottone sinaptico è costituito da una fitta trama di microtubuli e fini filamenti
simil-actinici che giungono sino alla parete interna della membrana presinaptica,
da questi filamenti si dipartono dei tubuli di sinapsina I all'estremità dei
quali sono ancorate le vescicole. Alcune vescicole sono libere e adiacenti alla
parete presinaptica, quindi più rapide nella loro capacità di liberare il loro
contenuto nello spazio sinaptico (v).
Numerose sostanze (amine, aminoacidi, peptidi) sono state identificate come
neurotrasmettitori / neuromodulatori del S.N.C. (vi)
e tutti i farmaci usati nella terapia dei disturbi mentali o neurologici e a
scopo voluttuario (droghe), agiscono in modo diretto o indiretto a livello della
trasmissione sinaptica.
I neurotrasmettitori che sono stati sintetizzati nel corpo cellulare del neurone,
vengono trasportati, all'interno di vescicole, sino al bottone sinaptico dove
si accumulano.
L'impulso nervoso
produce la fusione tra la membrana delle vescicole e quella della terminazione
nervosa, in modo che il contenuto delle vescicole sinaptiche si riversi nello
spazio sinaptico. Il rilascio del neurotrasmettitore viene "innescato" dall'ingresso
di ioni Ca2+, attraverso dei canali che sono concentrati a livello della regione
presinaptica.
Ciascun neurone può contenere e liberare non solo il neurotrasmettitore
principale (amina o aminoacido), ma anche un cotrasmettitore, in genere un peptide
(vii) che ha il ruolo di modulare, amplificando
o attenuando, l'effetto del neurotrasmettitore principale. La liberazione di
due o più neurotrasmettitori / neuromodulatori
da uno stesso neurone viene definita cotrasmissione. Il significato funzionale
della cotrasmissione inizia ad essere definito solo in alcuni sistemi semplici
ed è di difficile interpretazione nella sua complessità anche per quanto riguarda
i neuroni dopaminergici che sono quelli maggiormente studiati a tale proposito
e di cui parleremo in prevalenza (viii).
Le vescicole di un tipico neurone dopaminergico della Substantia
Nigra contengono gli enzimi (tirosina idrossilasi e la decarbossilasi degli
aminoacidi aromatici) necessari per la sintesi della dopamina
a partire dalla tirosina. In aggiunta la vescicola può contenere un peptide
precursore (pro-peptide) come la pro-neurotensina e gli enzimi necessari (3-6
diverse peptidasi) per la sintesi del peptide attivo: la neurotensina (ix).
Una volta liberate con questa modalità nello spazio sinaptico, la dopamina
e la neurotensina diffondono rapidamente attraverso lo spazio sinaptico e si
legano a dei recettori specifici situati nella membrana pre- e postsinaptica.
E' evidente che per essere completata la trasmissione
del segnale
deve poter contare anche su altri tipi di proteine come quelle che mediano la
trasduzione del segnale a valle del recettore. Si tratta di proteine-messaggeri
di secondo e terzo ordine come canali ionici e metabolici, proteine-G, ciclasi,
chinasi, fosfatasi, geni dall'induzione più o meno rapida e fattori di trascrizione.
I recettori sono delle proteine di membrana conformate in modo tale da riconoscere
specifici neurotrasmettitori
così come una serratura riconosce la propria chiave (x).
Questa interazione tra neurotrasmettitore e recettore è altamente selettiva.
Nessun neurotrasmettitore può influenzare una cellula che non abbia recettori
specifici per quella determinata molecola.
Oltre a quelli localizzati nella membrana postsinaptica, esistono particolari
recettori per il neurotrasmettitore situati sullo stesso neurone che lo ha liberato.
Tali recettori sono stati definiti autorecettori
o recettori presinaptici. Essi avrebbero
la funzione
di "allertare" il neurone di un eccesso di neurotrasmettitore, se stimolati
i recettori presinaptici inibiscono la sintesi e la liberazione dello stesso
neurotrasmettitore che li ha attivati, mentre il blocco dei recettori presinaptici
si tradurrebbe in un potenziamento della trasmissione sinaptica (xi).
Il neurotrasmettitore liberato nello spazio sinaptico viene inattivato
attraverso diversi meccanismi. I principali sistemi
di inattivazione
sono rappresentati dalla degradazione enzimatica e/o, per la maggior parte dei
neurotrasmettitori, dalla ricattura da parte della stessa terminazione nervosa
che li ha liberati (xii). Alcuni neurotrasmettitori
come l'Acetilcolina vengono distrutti
da enzimi localizzati nella membrana postsinaptica, altri vengono invece inattivati
mediante un meccanismo di ricattura di membrana. Sulla terminazione nervosa
sono infatti presenti dei sistemi di trasporto del neurotrasmettitore dallo
spazio sinaptico all'interno del neurone che lo ha liberato. Ciascun sistema
di ricattura riconosce solo il neurotrasmettitore liberato dalla terminazione
nervosa o molecole molto simili (farmaci), ma non altri neurotrasmettitori.
A questo punto il neurotrasmettitore ricatturato può essere distrutto da enzimi
presenti all'interno del neurone (p.es. monoaminoossidasi = MAO) o può essere
ritrasportato all'interno delle vescicole sinaptiche per essere quindi liberato
da un successivo impulso nervoso.
Le diverse tappe della trasmissione sinaptica che abbiamo descritto possono
rappresentare altrettanti siti di azione per gli psicofarmaci (xiii).
I farmaci possono inibire o stimolare la sintesi di un determinato neurotrasmettitore.
Un tipico esempio di farmaco che agisce aumentando la sintesi di un neurotrasmettitore
è la L-DOPA, il diretto precursore
della dopamina. Essa viene catturata dai neuroni dopaminergici e trasformata
in dopamina ad opera della DOPA decarbossilasi (xiv).
La tirosina idrossilasi è regolata da meccanismi a lungo e breve termine (xv)
ed è il passaggio limitante nella sintesi di dopamina, noradrenalina e adrenalina
(vedi oltre).
Esistono numerose sostanze che inibiscono gli enzimi deputati alla sintesi dei
neurotrasmettitori. Tra queste ricordiamo l'a-metil-tirosina che blocca la sintesi
delle catecolamine inibendo la tirosina idrossilasi, e la paracloro-fenilalanina,
che impedisce la sintesi della serotonina bloccando l'enzima triptofano-idrossilasi.
L'esempio tipico di un farmaco che agisce impedendo l'immagazzinamento del
neurotrasmettitore nelle vescicole sinaptiche, è rappresentato dalla reserpina.
Questa sostanza blocca in modo irreversibile il sistema di trasporto delle monoamine
dal citoplasma all'interno delle vescicole sinaptiche (xvi).
In questo modo le monoamine, che non possono essere immagazzinate nelle vescicole,
restano nel citoplasma, preda della monoaminossidasi che le distrugge; le vescicole
si svuotano perciò del neurotrasmettitore e si ha la paralisi della trasmissione
monoaminergica. Da questa paralisi dipendono sia l'effetto antiipertensivo (paralisi
del simpatico) e antipsicotico (paralisi della trasmissione dopaminergica) della
reserpina, sia la sua capacità di provocare gravi sindromi depressivi (inibizione
della trasmissione noradrenergica, serotoninergica e dopaminergica).
L'amfetamina favorisce la liberazione
della noradrenalina e della
dopamina dalle terminazioni nervose. Gli effetti stimolanti centrali di questa
sostanza sono attribuiti prevalentemente alla liberazione di dopamina. L'amfetamina
non agisce sulla dopamina immagazzinata nelle vescicole, ma libera
quella quota di neurotrasmettitore libero nel citoplasma
(xvii). Questo pool di dopamina libera è costituito
dalla dopamina appena sintetizzata e non ancora trasportata all'interno delle
vescicole.
Tra i farmaci che agiscono in questa tappa della trasmissione sinaptica troviamo
gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi della ricattura della
serotonina (SSRI), la
cocaina
e l'amfetamina (xviii). Gli antidepressivi triciclici
bloccano il più importante meccanismo di inattivazione della noradrenalina e
della serotonina, e cioè la ricattura di queste monoamine da parte della terminazione
nervosa che le ha liberate. Le proteine che trasportano il GABA,
la glicina, le monoamine sono state clonate di recente e mostrano una struttura
genica molto simile tra loro costituita da 12 motivi altamente conservati durante
l'evoluzione ed inseriti in modo regolare, nella membrana cellulare. Solitamente
il trasporto dei neurotrasmettitori viene prodotto, dal punto di vista energetico,
da quello contemporaneo di ioni Na+ e Cl-, assomigliando in questo e anche dal
punto di vista strutturale sia al trasportatore del glucosio sia, per qualche
motivo ancora ignoto, alla sequenza dell'adenilato ciclasi (xix).
In questo modo le monoamine che non vengono rimosse dallo spazio sinaptico possono
agire più a lungo e la trasmissione ne risulta potenziata.
Gli effetti centrali della cocaina sono dovuti alla sua capacità di bloccare
la ricattura, e quindi di potenziare l'attività della dopamina nel S.N.C.. L'amfetamina,
oltre agli effetti descritti nel paragrafo precedente, è in grado di bloccare
la ricattura della dopamina e di inibire le monoaminossidasi.
Gli inibitori delle MAO
bloccano gli enzimi deaminanti e quindi potenziano la trasmissione monoaminergica,
producendo un aumento della disponibilità di neurotrasmettitore da liberare
nello spazio sinaptico.
Un farmaco può legarsi al recettore del neurotrasmettitore e imitarne l'azione
o essere incapace di attivarlo. Il farmaco che attiva il recettore viene definito
agonista, quello invece che si lega al recettore senza attivarlo e impedisce
l'azione del neurotrasmettitore naturale, si definisce antagonista (xx).
Un esempio classico di farmaco agonista è rappresentato dalla morfina.
Questa sostanza deve infatti i suoi effetti alla capacità di attivare i recettori
oppiacei, i cui neurotrasmettitori naturali sono rappresentati dalle endorfine.I
farmaci antipsicotici rappresentano invece i classici farmaci antagonisti. Essi
infatti agiscono bloccando i recettori della dopamina nel S.N.C., impedendone
quindi l'azione.Un interessante fenomeno, che si manifesta a livello dei recettori
quando si effettuano trattamenti cronici con farmaci attivi sul sistema nervoso,
è il cambiamento del loro numero e della sensibilità per il neurotrasmettitore
(xxi). Un esempio tipico di questo fenomeno è rappresentato
dall'aumento del numero dei recettori della dopamina che si verifica in seguito
ad un loro blocco prolungato da parte dei farmaci antipsicotici. Si ritiene
che l'aumento del numero dei recettori sia un meccanismo adattativo messo in
atto dal sistema dopaminergico di fronte alla denervazione
funzionale.
Questo aumento del numero di recettori della dopamina sarebbe alla base delle
discinesie tardive, il più grave effetto collaterale dei farmaci neurolettici,
che si manifesta soprattutto alla sospensione di un trattamento cronico con
questi farmaci.
Un fenomeno opposto alla supersensibilità da denervazione può manifestarsi quando
i recettori sono esposti cronicamente ad un eccesso di neurotrasmettitore. Un
esempio tipico di questo fenomeno è rappresentato dalla diminuzione del numero
di recettori ß-adrenergici come conseguenza di un trattamento cronico con antidepressivi
(Down regulation).
Questi farmaci infatti bloccano i sistemi di inattivazione della noradrenalina
(noradrenalina) (monoaminossidasi o reuptake), e quindi aumentano le concentrazioni
di questo neurotrasmettitore nello spazio sinaptico a livello dei recettori,
che - per contro - diminuiscono il proprio numero.
Recenti ricerche suggeriscono come fenomeni di adattamento intracellulare che
sono secondari alla interazione tra substrato e recettore, siano i principali
mediatori dell'effetto a lungo termine dei farmaci e di altre sostanze attive
sul S.N.C.. L'accumulo di AMP ciclico (AMPc) ottenuto attraverso diversi meccanismi
(xxii) si tradurrebbe in una attivazione di specifiche
fosforilasi in grado, a loro volta, di modificare la trasduzione del segnale
(xxiii) e quindi l'affinità di fattori di trascrizione
per regioni regolatorie del DNA. L'attivazione di complessi proteici come quelli
leganti il complesso AP-1 e CREB, di cui é stato maggiormente caratterizzato
il meccanismo d'azione, sarebbero influenzate non solo dagli antidepressivi,
ma anche da stabilizzanti del tono dell'umore come il litio, l'acido valproico
e la carbamazepina.